Ο νέος κορονοϊός SARS-CoV-2 (COVID-19) συνεχίζει να εξαπλώνεται σε όλο τον κόσμο, προσβάλλοντας όλο και περισσότερους ανθρώπους. Επομένως, είναι απαραίτητος η ταυτοποίηση αποτελεσματικών φαρμάκων για την πρόληψη και τη θεραπεία της ασθένειας. Η συντριπτική πλειοψηφία των ατόμων που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2 έχουν ασυμπτωματική, ήπια ή μέτρια νόσο και μόνο το 14% και το 5% των ασθενών εμφάνισαν σοβαρή ή κρίσιμη νόσο, αντίστοιχα (1). Τα υψηλότερα ποσοστά σοβαρής ασθένειας και θανάτου από λοίμωξη COVID-19 μεταξύ ηλικιωμένων και εκείνων που έχουν συννοσηρότητες υποδηλώνουν ότι οι βιολογικές διεργασίες που σχετίζονται με την ηλικία και την ασθένεια κάνουν αυτά τα άτομα πιο ευαίσθητα σε παράγοντες περιβαλλοντικού στρες, συμπεριλαμβανομένων μολυσματικών παραγόντων όπως ο κορονοϊός SARS-CoV-2. Συγκεκριμένα, η μειωμένη ομοιόσταση της οξειδοαναγωγής (redox) και το σχετικό οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι σημαντικές βιολογικές διεργασίες που μπορεί να ευθύνονται για αυξημένη ατομική ευαισθησία σε διάφορες περιβαλλοντικές προσβολές.
Το οξειδωτικό στρες είναι μια μη ειδική παθολογική κατάσταση που αντικατοπτρίζει μια ανισορροπία μεταξύ της αυξημένης παραγωγής ειδών αντιδραστικού οξυγόνου (ROS) και της αδυναμίας των βιολογικών συστημάτων να αποτοξινώνουν τα αντιδραστικά ενδιάμεσα ή να επιδιορθώνουν την προκύπτουσα βλάβη (2). Συγκεκριμένα, τα ROS σχετίζονται στενά με τη γήρανση επειδή μεσολαβούν σε μια απόκριση στο στρες σε βλάβες που εξαρτώνται από την ηλικία (3). Πολλά στοιχεία υποστηρίζουν την ιδέα ότι το οξειδωτικό στρες και η σχετιζόμενη φλεγμονή που προκύπτει από αυξημένη παραγωγή ROS και/ή η μειωμένη αντιοξειδωτική άμυνα συμβάλλουν στην παθογένεση διαφόρων χρόνιων ασθενειών (4), συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη και των καρδιαγγειακών και αναπνευστικών παθήσεων, που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρής νόσου και θανάτου σε ασθενείς με COVID-19. Είναι επίσης γνωστό ότι η επαγόμενη από ιούς ρύθμιση της αντιοξειδωτικής απόκρισης του ξενιστή αντιπροσωπεύει έναν κρίσιμο καθοριστικό παράγοντα για την πρόοδο πολλών ιογενών ασθενειών. (6) Από αυτή την άποψη, το αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα που προστατεύει από το οξειδωτικό στρες έχει μεγάλο ενδιαφέρον στο πλαίσιο της κατανόησης των μηχανισμών που διέπουν τη μη ειδική ευαισθησία ή αντοχή σε μολυσματικούς παράγοντες.
Η γλουταθειόνη (ένα τριπεπτίδιο που αποτελείται από κυστεΐνη, γλυκίνη και γλουταμικό άλας) είναι το πιο άφθονο αντιοξειδωτικό μοριακού βάρους που παίζει καθοριστικό ρόλο στην αντιοξειδωτική άμυνα κατά της οξειδωτικής βλάβης των κυττάρων από ROS και συμμετέχει επίσης στη ρύθμιση διαφόρων μεταβολικών οδών απαραίτητων για την ομοιόσταση ολόκληρου του σώματος (7). Η διατήρηση των υψηλότερων συγκεντρώσεων μειωμένης γλουταθειόνης (GSH) στους περισσότερους τύπους κυττάρων υπογραμμίζει τους ζωτικούς και πολυλειτουργικούς ρόλους της στον έλεγχο διαφόρων βιολογικών διεργασιών όπως η αποτοξίνωση ξένων και ενδογενών ενώσεων, η αναδίπλωση πρωτεϊνών, η αναγέννηση των βιταμινών C και E, η διατήρηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, η αντιική άμυνα, η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, η απόπτωση και η ανοσοαπόκριση (7). Παρά τις πολλές δημοσιεύσεις που αναφέρουν τις ευεργετικές επιδράσεις της γλουταθειόνης στην ανθρώπινη υγεία, ο βασικός ρόλος αυτού του ισχυρού αντιοξειδωτικού στην ανθρώπινη φυσιολογία και παθολογία και σε κλινικές εφαρμογές εξακολουθεί να υποτιμάται.
Ο στόχος αυτής της μελέτης είναι να δικαιολογήσει (1) τους κρίσιμους ρόλους της γλουταθειόνης στον προσδιορισμό της ατομικής ανταπόκρισης στη μόλυνση από COVID-19 και την παθογένεση της νόσου και (2) τη σκοπιμότητα της χρήσης της γλουταθειόνης ως μέσου για τη θεραπεία και πρόληψη της νόσου COVID-19.
Η ανεπάρκεια της γλουταθειόνης επιδεινώνει την πρόγνωση του COVID-19 μέσω των παραγόντων κινδύνου;
Πολλές μελέτες αναφέρουν ότι η ενδογενής ανεπάρκεια γλουταθειόνης που αποδίδεται σε μειωμένη βιοσύνθεση ή/και αυξημένο άδειασμα της GSH (μειωμένης γλουταθειόνης) αντιπροσωπεύει σημαντικό παράγοντα στην παθογένεση διαφόρων ασθενειών μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν οξειδωτικό στρες και φλεγμονή. Το Σχήμα 1 συνοψίζει τις πιο κοινές αιτίες που ευθύνονται για την ενδογενή ανεπάρκεια γλουταθειόνης και επίσης τους μηχανισμούς μέσω των οποίων αυτή η ανεπάρκεια μπορεί να συμβάλει στην παθογένεση σοβαρής νόσου COVID-19.
Σχήμα 1. Παράγοντες υπεύθυνοι για την ενδογενή ανεπάρκεια της γλουταθειόνης και τους μηχανισμούς μέσω των οποίων αυτή η ανεπάρκεια μπορεί να συμβάλει στην παθογένεση και τα αποτελέσματα του COVID-19. Το κάτω μέρος της εικόνας δείχνει ότι οι παράγοντες κινδύνου για σοβαρή μόλυνση με COVID-19 σχετίζονται με μείωση/άδειασμα της ενδοκυτταρικής γλουταθειόνης. Η κορυφή του σχήματος δείχνει τους πιθανούς μηχανισμούς μέσω των οποίων η ανεπάρκεια γλουταθειόνης θα μπορούσε να επηρεάσει τις κλινικές εκδηλώσεις και τα αποτελέσματα στην ασθένεια COVID-19. Οι αριθμοί σε παρένθεση υποδεικνύουν αναφορές PubMed (PMID).
Η συννοσηρότητα θεωρείται ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου που ευθύνονται για την κακή πρόγνωση σε ασθενείς με COVID-19 (5). Είναι ενδιαφέρον ότι η ανεπάρκεια στην ενδογενή γλουταθειόνη είναι συχνή σε άτομα με χρόνιες ασθένειες καθώς και σε άτομα με επιδείνωση της πρόγνωσης του COVID-19. Αυτό σημαίνει ότι τα μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης που εμφανίζονται σε ασθενείς με COVID-19 με χρόνιες παθήσεις θα μπορούσαν να είναι ένας παράγοντας ενεργοποίησης που μετατοπίζει την την ομοιόσταση redox προς το οξειδωτικό στρες, επιδεινώνοντας έτσι τη φλεγμονή των πνευμόνων και οδηγώντας σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), ανεπάρκεια πολλών οργάνων και θάνατο.
Η θνησιμότητα του COVID-19 που σχετίζεται με το φύλο είναι ένα από τα κοινά επιδημιολογικά ευρήματα σε όλο τον κόσμο (9), που υποδηλώνουν σεξουαλικό διμορφισμό στην ευαισθησία σε σοβαρές ασθένειες. Έχει παρατηρηθεί ότι οι άνδρες είναι πολύ πιο πιθανό να υποστούν σοβαρές επιδράσεις της λοίμωξης COVID-19 και έχουν υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από τις γυναίκες (9). Επιπλέον, οι άνδρες έχουν χαμηλότερα επίπεδα πλάσματος μειωμένης γλουταθειόνης (GSH) από τις γυναίκες, κάνοντας τους άνδρες πιο ευαίσθητους στο οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. [...]
Έτσι, η σχέση μεταξύ παραγόντων κινδύνου και σοβαρών εκδηλώσεων και θανάτου σε ασθενείς με COVID-19 θα μπορούσε να αποδοθεί σε μια κοινή αιτία, την ανεπάρκεια γλουταθειόνης.
Ποια είναι η κύρια αιτία σοβαρής ασθένειας COVID-19: Ανεπάρκεια γλουταθειόνης ή βιταμίνης D;
Έχει προταθεί (11) και συζητείται ενεργά από την επιστημονική κοινότητα η νέα υπόθεση ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D (VD) είναι υπεύθυνη για σοβαρές εκδηλώσεις και θάνατο σε ασθενείς με COVID-19. Αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι τα επίπεδα της γλουταθειόνης συσχετίζονται θετικά με την ενεργή βιταμίνη D (12-13). Έχει επίσης βρεθεί ότι τα χαμηλότερα επίπεδα της l-κυστεΐνης (ένας πρόδρομος της GSH) και της GSH συσχετίστηκαν με χαμηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης δέσμευσης βιταμίνης D (VDBP) και VD σε ασθενείς με T2D (διαβήτη τύπου 2) (14). Η συμπληρωματική χορήγηση l-κυστεΐνης είναι γνωστό ότι βελτιώνει την κατάσταση της GSH μέσω της κανονιστικής ρύθμισης της έκφρασης της VDBP, της βιταμίνης D 25-υδροξυλάσης και του υποδοχέα βιταμίνης D, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα της βιταμίνης D και μειώνοντας τους φλεγμονώδεις βιοδείκτες σε διαβητικούς αρουραίους (15). Είναι ενδιαφέρον ότι μια πρόσφατη πειραματική μελέτη (16) έδειξε ότι η ανεπάρκεια της GSH και το σχετιζόμενο αυξημένο οξειδωτικό στρες επιγενετικά τροποποιεί τα ρυθμιστικά γονίδια της βιταμίνης D και, ως αποτέλεσμα, η κατασταλμένη έκφραση του γονιδίου μειώνει τη βιοσύνθεση της VD, οδηγώντας τελικά σε μια δευτερογενή ανεπάρκεια της βιταμίνης D. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η αναπλήρωση της GSH με θεραπεία με l-κυστεΐνη άλλαξε ευεργετικά τα επιγενετικά ένζυμα μεθυλοτρανσφεράσες και αύξησε την έκφραση των γονιδίων μεταβολισμού της VD. Αυτή η μελέτη παρέχει σημαντικές πληροφορίες ότι η γλουταθειόνη είναι απαραίτητη για τον έλεγχο της ενδογενούς βιοσύνθεσης της βιταμίνης D και αποδεικνύει πιθανά οφέλη της θεραπείας με GSH στη μείωση της ανεπάρκειας της βιταμίνης D. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ανεπάρκεια γλουταθειόνης και όχι η ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι μια κύρια αιτία υποκείμενων βιοχημικών ανωμαλιών, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης βιοσύνθεσης της βιταμίνης D και είναι υπεύθυνη για σοβαρές εκδηλώσεις και θάνατο σε ασθενείς με COVID-19.
Αντιιικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιπηκτικές ιδιότητες της γλουταθειόνης
Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι τα υψηλότερα επίπεδα γλουταθειόνης μπορεί να βελτιώσουν την ανταπόκριση ενός ατόμου σε ιογενείς λοιμώξεις. Συγκεκριμένα, η γλουταθειόνη είναι γνωστό ότι προστατεύει τα ανοσοκύτταρα του ξενιστή μέσω του αντιοξειδωτικού της μηχανισμού και είναι επίσης υπεύθυνη για την άριστη λειτουργία μιας ποικιλίας κυττάρων που αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι η γλουταθειόνη αναστέλλει την αντιγραφή διαφόρων ιών σε διαφορετικά στάδια του κύκλου ζωής του ιού (Εικόνα 1) και αυτή η αντιική ιδιότητα της GSH φαίνεται ότι αποτρέπει την αύξηση των ιικών φορτίων και την επακόλουθη μαζική απελευθέρωση φλεγμονωδών κυττάρων στους πνεύμονες («καταιγίδα κυτοκινών»).
Η αντιική δραστικότητα της γλουταθειόνης αποδείχθηκε σε μια μελέτη των De Flora et al. (17), που έδειξε ότι η προληπτική χορήγηση Ν-ακετυλοκυστεΐνης 6 μηνών (NAC, πρόδρομος γλουταθειόνης) μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης κλινικά εμφανών επεισοδίων γρίπης και τύπου γρίπης, ειδικά σε ηλικιωμένα άτομα υψηλού κινδύνου. Επιπλέον, παθοφυσιολογικές καταστάσεις όπως η βλάβη των πνευμονικών κυττάρων και η φλεγμονή σε ασθενείς με σοβαρό ARDS αναγνωρίστηκαν ως στόχοι της θεραπείας NAC. Συγκεκριμένα, η ανεπάρκεια μειωμένης γλουταθειόνης στο κυψελιδικό υγρό σε ασθενείς με ARDS βρέθηκε να ενισχύει τη βλάβη των πνευμονικών κυττάρων από ROS/οξειδωτικό στρες και φλεγμονή και αυτή η βλάβη θα μπορούσε αποτελεσματικά να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί με τη χορήγηση NAC (Σχήμα 1). Η ανεπάρκεια γλουταθειόνης θα μπορούσε επίσης να προωθήσει την αυξημένη ενεργοποίηση του παράγοντα von Willebrand προκαλώντας πήξη σε ασθενείς με COVID-19.
Η ανεπάρκεια γλουταθειόνης επιδεινώνει την ασθένεια COVID-19: Οι παρατηρήσεις μου
Το Kursk State Medical University έχει συμμετάσχει σε ένα πρότζεκτ για τη γενετική της ομοιόστασης οξειδοαναγωγής (redox) στον διαβήτη τύπου 2 (T2D) από τον Δεκέμβριο του 2016. Τον Απρίλιο του 2020, τέσσερις ασθενείς από την ομάδα ελέγχου επιβεβαιώθηκαν ότι είχαν COVID-19. Τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν από τους ασθενείς και χρησιμοποιήθηκαν για τη μέτρηση των συνολικών επιπέδων ROS και GSH στο πλάσμα αμέσως μετά τη δειγματοληψία αίματος. Και οι τέσσερις ασθενείς ήταν γυναίκες, μη καπνίστριες και χωρίς χρόνιες ασθένειες. Ο Πίνακας 1 δείχνει μια περιγραφή των περιπτώσεων. Ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νόσο COVID-19 είχαν χαμηλότερα επίπεδα γλουταθειόνης και υψηλότερα ROS και αναλογία ROS/GSH στο πλάσμα από ό, τι οι ασθενείς με ήπια νόσο, υποδηλώνοντας σαφώς ανεπάρκεια γλουταθειόνης και σημάδια οξειδωτικού στρες σε ασθενείς με εκδηλώσεις σοβαρής ασθένειας. Συγκεκριμένα, μόνο ο ασθενής με σοβαρή ασθένεια και σημαντική μείωση της γλουταθειόνης εξακολουθεί να είναι σοβαρά άρρωστος, ενώ οι άλλοι ασθενείς με υψηλά/μέτρια επίπεδα GSH έχουν αναρρώσει.
Πίνακας 1. Κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά τεσσάρων ασθενών με COVID-19
Κοιτάξτε τον πίνακα στο ξένο δημοσίευμα (λινκ στο τέλος του άρθρου)
Υπόθεση
Η ανεπάρκεια της ενδογενούς γλουταθειόνης φαίνεται να είναι ένας κρίσιμος παράγοντας που ενισχύει την προκαλούμενη από τον SARS-CoV-2 οξειδωτική βλάβη του πνεύμονα και, ως αποτέλεσμα, οδηγεί σε σοβαρές εκδηλώσεις, όπως σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων και θάνατο σε ασθενείς με COVID-19 . Όταν λαμβάνεται υπόψη η αντιική δράση της GSH, τα άτομα με ανεπάρκεια γλουταθειόνης φαίνεται να έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία για ανεξέλεγκτη αντιγραφή του ιού SARS-CoV-2 και ως εκ τούτου υποφέρουν από ένα αυξανόμενο ιικό φορτίο. Η σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με COVID-19 καθορίζεται προφανώς από τον βαθμό της μειωμένης ομοιόστασης οξειδοαναγωγής (redox) που οφείλεται στην ανεπάρκεια μειωμένης γλουταθειόνης και αυξημένης παραγωγής ROS. Αυτή η υπόθεση μπορεί να υποστηριχθεί από τα ευρήματά μας. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με COVID-19 με μέτρια και σοβαρή ασθένεια είχαν χαμηλότερα επίπεδα γλουταθειόνης, υψηλότερα επίπεδα ROS και μεγαλύτερη κατάσταση οξειδοαναγωγής (λόγος ROS/GSH) από ό, τι οι ασθενείς με COVID-19 με ήπια ασθένεια. Μακροχρόνιες και σοβαρές εκδηλώσεις μόλυνσης από COVID-19 σε έναν από τους ασθενείς μας με έντονη ανεπάρκεια γλουταθειόνης υποδηλώνουν ότι ο βαθμός μείωσης της γλουταθειόνης συσχετίζεται αρνητικά με τον ρυθμό αναπαραγωγής του ιού και ότι ένα αυξανόμενο ιικό φορτίο επιδεινώνει την οξειδωτική βλάβη του πνεύμονα. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι ο ιός δεν μπορεί να αναπαραχθεί ενεργά σε υψηλότερα επίπεδα κυτταρικής γλουταθειόνης, και ως εκ τούτου, παρατηρούνται ηπιότερα κλινικά συμπτώματα με χαμηλότερα ιικά φορτία.
Η ανεπάρκεια γλουταθειόνης είναι μια επίκτητη κατάσταση που οφείλεται σε μειωμένη βιοσύνθεση ή/και αυξημένο άδειασμα της ενδογενούς δεξαμενής GSH που επηρεάζεται από παράγοντες κινδύνου όπως η γήρανση, το αρσενικό φύλο, η συννοσηρότητα και το κάπνισμα μόνο ή σε συνδυασμούς. Η ανεπάρκεια της γλουταθειόνης σε ασθενείς με COVID-19 με σοβαρή ασθένεια μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα της μειωμένης κατανάλωσης φρέσκων λαχανικών και φρούτων (ειδικά κατά τη διάρκεια του χειμώνα και της άνοιξης), η οποία συμβάλλει σε πάνω από το 50% της πρόσληψης γλουταθειόνης από τη διατροφή. Η υπόθεση υποδηλώνει ότι ο ιός SARS-CoV -2 αποτελεί κίνδυνο μόνο για άτομα με ενδογενή ανεπάρκεια γλουταθειόνης, ανεξάρτητα από το ποιοι από τους παράγοντες γήρανση, συννοσηρότητα χρόνιας νόσου, κάπνισμα ή κάποιοι άλλοι ήταν υπεύθυνοι για αυτό το έλλειμμα. Η υπόθεση παρέχει νέες ιδέες για την αιτιολογία και τους μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για σοβαρές εκδηλώσεις μόλυνσης από COVID-19 και δικαιολογεί ελπιδοφόρες ευκαιρίες για αποτελεσματική θεραπεία και πρόληψη της ασθένειας μέσω της ανάκτησης της γλουταθειόνης με Ν-ακετυλοκυστεΐνη και μειωμένη γλουταθειόνη.
Δεδομένου ότι το αντιιικό αποτέλεσμα της γλουταθειόνης είναι μη ειδικό, υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι η γλουταθειόνη είναι επίσης δραστική έναντι του SARS-CoV-2. Επομένως, η αποκατάσταση των επιπέδων γλουταθειόνης σε ασθενείς με COVID-19 θα ήταν μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη διαχείριση του νέου κορονοϊού SARS-CoV-2. Συγκεκριμένα, η μακροχρόνια από του στόματος χορήγηση Ν-ακετυλοκυστεΐνης έχει ήδη δοκιμαστεί ως αποτελεσματικό προληπτικό μέτρο κατά των ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος (1). Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη είναι ευρέως διαθέσιμη, ασφαλής και φθηνή και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε «εκτός ετικέτας» τρόπο. Επιπλέον, η παρεντερική ένεση NAC ή μειωμένης γλουταθειόνης (η GSH είναι πιο βιοδιαθέσιμη από τη NAC) θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με COVID-19 με σοβαρή ασθένεια. Ο Horowitz et al. (18) δημοσίευσε μόλις μια μελέτη που επιβεβαιώνει αυτήν την υπόθεση: οι συγγραφείς ανέφεραν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλουταθειόνη στην ανακούφιση της δύσπνοιας που σχετίζεται με την πνευμονία COVID-19. Παρ 'όλα αυτά, η προτεινόμενη υπόθεση πρέπει να επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες επιδημιολογικές και πειραματικές μελέτες, καθώς επίσης, απαιτούνται κλινικές δοκιμές για την αντικειμενική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της Ν-ακετυλοκυστεΐνης και της μειωμένης γλουταθειόνης για τη θεραπεία και την πρόληψη της μόλυνσης από COVID-19.
Ο συγγραφέας δηλώνει μη ανταγωνιστικά οικονομικά συμφέροντα.
Ευχαριστίες
Είμαι ευγνώμων στη συνάδελφό μου Δρ. Iuliia Azarova στο Kursk State Medical University για την ανταλλαγή κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων των ασθενών μαζί μου.
Βιβλιογραφικές αναφορές
Αυτό το άρθρο αναφέρεται σε 18 άλλες δημοσιεύσεις.
- Wu, Z. and McGoogan, J. M. (2020) Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 323, 1239, DOI: 10.1001/jama.2020.2648
- Betteridge, D. J. (2000) What is oxidative stress?. Metab., Clin. Exp. 49 (2 Suppl 1), 3- 8, DOI: 10.1016/S0026-0495(00)80077-3
- Hekimi, S., Lapointe, J., and Wen, Y. (2011) Taking a ″good″ look at free radicals in the aging process. Trends Cell Biol. 21, 569- 576, DOI: 10.1016/j.tcb.2011.06.008
- Pisoschi, A. M. and Pop, A. (2015) The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A review. Eur. J. Med. Chem. 97, 55- 74, DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.04.040
- Yang, J., Zheng, Y., Gou, X., Pu, K., Chen, Z., Guo, Q., Ji, R., Wang, H., Wang, Y., and Zhou, Y. (2020) Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis. 94, 91- 95, DOI: 10.1016/j.ijid.2020.03.017
- Lee, C. (2018) Therapeutic Modulation of Virus-Induced Oxidative Stress via the Nrf2-Dependent Antioxidative Pathway. Oxid. Med. Cell. Longevity 2018, 6208067, DOI: 10.1155/2018/6208067
- Forman, H. J., Zhang, H., and Rinna, A. (2009) Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol. Aspects Med. 30, 1- 12, DOI: 10.1016/j.mam.2008.08.006
- Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B., Gu, X., Guan, L., Wei, Y., Li, H., Wu, X., Xu, J., Tu, S., Zhang, Y., Chen, H., and Cao, B. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 395, 1054- 1062, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
- Borges do Nascimento, I. J., Cacic, N., Abdulazeem, H. M., von Groote, T. C., Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, M. A., Civile, V. T., Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior, N., Pericic, T. P., Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimarães, S. M., Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, M., Arcani, D. M. C., O'Mathúna, D. P., and Marcolino, M. S. (2020) Novel Coronavirus Infection (COVID-19) in Humans: A Scoping Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 9, 941, DOI: 10.3390/jcm9040941
- Vardavas, C. I. and Nikitara, K. (2020) COVID-19 and smoking: A systematic review of the evidence. Tob. Induced Dis. 18, 20, DOI: 10.18332/tid/119324
- Grant, W. B., Lahore, H., McDonnell, S. L., Baggerly, C. A., French, C. B., Aliano, J. L., and Bhattoa, H. P. (2020) Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients 12, 988, DOI: 10.3390/nu12040988
- Alvarez, J. A., Chowdhury, R., Jones, D. P., Martin, G. S., Brigham, K. L., Binongo, J. N., Ziegler, T. R., and Tangpricha, V. (2014) Vitamin D status is independently associated with plasma glutathione and cysteine thiol/disulphide redox status in adults. Clin. Endocrinol. (Oxford, U. K.) 81, 458- 466, DOI: 10.1111/cen.12449
- Jain, S. K., Micinski, D., Huning, L., Kahlon, G., Bass, P. F., and Levine, S. N. (2014) Vitamin D and L-cysteine levels correlate positively with GSH and negatively with insulin resistance levels in the blood of type 2 diabetic patients. Eur. J. Clin. Nutr. 68, 1148- 1153, DOI: 10.1038/ejcn.2014.114
- Jain, S. K., Kahlon, G., Bass, P., Levine, S. N., and Warden, C. (2015) Can L-Cysteine and Vitamin D Rescue Vitamin D and Vitamin D Binding Protein Levels in Blood Plasma of African American Type 2 Diabetic Patients?. Antioxid. Redox Signaling 23, 688- 693, DOI: 10.1089/ars.2015.6320
- Jain, S. K., Kanikarla-Marie, P., Warden, C., and Micinski, D. (2016) L-cysteine supplementation upregulates glutathione (GSH) and vitamin D binding protein (VDBP) in hepatocytes cultured in high glucose and in vivo in liver, and increases blood levels of GSH, VDBP, and 25-hydroxy-vitamin D in Zucker diabetic fatty rats. Mol. Nutr. Food Res. 60, 1090- 1098, DOI: 10.1002/mnfr.201500667
- Parsanathan, R. and Jain, S. K. (2019) Glutathione deficiency induces epigenetic alterations of vitamin D metabolism genes in the livers of high-fat diet-fed obese mice. Sci. Rep. 9, 14784, DOI: 10.1038/s41598-019-51377-5
- De Flora, S., Grassi, C., and Carati, L. (1997) Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur. Respir. J. 10, 1535- 1541, DOI: 10.1183/09031936.97.10071535
- Horowitz, R. I., Freeman, P. R., and Bruzzese, J. (2020) Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: A report of 2 cases. Respir Med. Case Rep 30, 101063, DOI: 10.1016/j.rmcr.2020.101063
Σχόλια Αναγνωστών